2004年12月，F(xiàn)DA以快速審批程序批準(zhǔn)了一種核苷嘌呤類抗代謝藥Clofarabine(Clolar; Genzyme公司生產(chǎn))，用于治療兒童復(fù)發(fā)性或頑固性急性淋巴細(xì)胞白血病。這是在近十年里首個批準(zhǔn)用于治療兒童白血病的新藥，也是唯一一個在成人應(yīng)用之前批準(zhǔn)用于兒童的新藥。白血病，尤其是急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）是兒童和青少年當(dāng)中最常見的惡性腫瘤。經(jīng)現(xiàn)有藥物治療不能達(dá)到或維持完全緩解的ALL患兒預(yù)后很差，因此迫切需要新的治療藥物和治療方法。 Clofarabine，商品名為Clolar，是第二代嘌呤核苷類衍生物。由美國阿拉巴馬州伯明翰市南方研究所研制，并授權(quán)英國Bioenvision公司和美國Ilex Oncology公共同開發(fā)。該藥是一種新型的抗癌制劑，對多種實體瘤均有作用，對急性白血病尤其有效。 分子式：C10H11ClFN5O3
CA號:123318-82-1

藥理作用 Clofarabine 對不同的細(xì)胞株和腫瘤模型都表現(xiàn)出了很強(qiáng)的抗癌活性。早期的研究表明，本品的濃度在微摩爾以下就能有效地抑制人體CNS腫瘤、肺癌、腎癌、白血病細(xì)胞和黑色素瘤細(xì)胞系的增殖,體內(nèi)和體外實驗表明，clofarabine 對白血病細(xì)胞有細(xì)胞凋亡作用，此作用是通過下調(diào)BCL-2族蛋白BCL-X和MCL-1及AKT去磷作用實現(xiàn)的。其對人白血病細(xì)胞K-562的抑制作用比克拉屈濱和氟達(dá)屈濱更強(qiáng)，IC50為5nmol/L，而克拉屈濱的IC50是16nmol/L，氟達(dá)屈濱為460nmol/L。

臨床前和合并用藥實驗表明，clofarabine和其它脫氧核苷酸類似物以及其他類型的抗癌藥物如依托泊苷(etoposide)一樣，能提高正?；虍惓５娜梭w淋巴細(xì)胞中脫氧胞苷激酶的活性，因此能增加抗癌療效。

在用異體移植的人結(jié)腸癌細(xì)胞株系進(jìn)行的體內(nèi)和體外研究中，clofarabine對腫瘤細(xì)胞系HCT116，HT-29，DLD-1和WiDr增殖的抑制作用比克拉屈濱和氟達(dá)屈濱更強(qiáng)，平均㏒IC50值分別是0.26，0.35和19umol/L。clofarabine口服給藥比靜脈注射給藥更好，而且clofarabine的療效隨給藥頻率的增加而增加，在口服劑量為100mg/(kg·d)時，clofarabine就能完全抑制人體結(jié)腸腫瘤的肝轉(zhuǎn)移。

給異體移植了人結(jié)腸腫瘤HT-9或人前列腺腫瘤PG3的胸腺機(jī)能缺乏的裸鼠連續(xù)9天單用clofarabine(2.5，5和10mg/kg，tid，ip)或與依立替康(irinotecan，CPT-11)或紫杉醇聯(lián)合使用，結(jié)果表明，3個劑量的clofarabine對PG3均有療效，而聯(lián)合用藥的療效比單獨用藥好，可以明顯降低用藥的劑量，當(dāng)clofarabine和紫杉醇的用量分別為2.5和1.25mg/kg時，就能明顯延遲腫瘤細(xì)胞的生長，且毒性沒有增加。

藥動學(xué) clofarabine被細(xì)胞中的脫氧胞苷激酶代謝為單、雙和三磷酸鹽的形式，在人類CLL細(xì)胞中，其單磷酸和三磷酸形式占大多數(shù)，具有活性的三磷酸代謝物達(dá)峰值時間為2小時，坪值在2～4小時。

用成年雄性SD大鼠進(jìn)行的動物體內(nèi)藥代動力學(xué)研究表明，用藥劑量與其消除速率有關(guān)，靜脈注射10mg/kg的clofarabine后，藥物的清除速度為2.1L/(h·kg)；而靜脈注射25mg/kg后，清除速度降為1.5 L/(h·kg)，這可能是由于代謝飽和之故，藥物在兩種劑量下的t1/2分別是1.35和1.84h，分布容積分別為3.6L/kg(10mg)和3.2L/kg(25mg)。本品口服生物利用度在50%左右。

Clofarabine在鼠的離體肝組織中的消除速率較慢，首過代謝與克拉屈濱相似，大約為50%。本品從膽汁中以原形排泄的量小于劑量的1%。

臨床研究 在一項臨床研究中，有25位進(jìn)行性白血病患兒，其中急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)17例和急性骨髓性白血病(AML)8例，接受了本品的治療。病人每天靜脈注射使用clofarabine，劑量為11.25～70mg/m2，1小時內(nèi)滴完，一個療程5天，根據(jù)病人的反應(yīng)情況，每2～6周重復(fù)一個療程。用藥后的有效率為32%，5位患兒有所好轉(zhuǎn)，3位部分好轉(zhuǎn)，另有4位患兒的白血病細(xì)胞數(shù)量降低到足以允許進(jìn)行骨髓移植的水平。實驗的最大耐受劑量為52mg/(m2·d)，劑量限制性毒性是在70mg/(m2·d)劑量下出現(xiàn)可逆的肝毒性和皮膚疹。最常見的毒副作用是可逆的肝功能異常、惡心、嘔吐、腹瀉、黏膜炎、皮疹和肌痛等。

在另一項多中心、開標(biāo)記的臨床實驗中，研究者以52mg/(m2·d)的劑量給ALL和AML患者靜脈使用Clofarabine，每天1次，2小時內(nèi)滴完，5天一個療程，2～6周重復(fù)一次，結(jié)果有19位可評估的受試者，其中一位在用藥后病情好轉(zhuǎn)，5位部分好轉(zhuǎn)，有效率為32%，另有5位患者的白血病細(xì)胞數(shù)量降低達(dá)到了允許進(jìn)行骨髓移植的水平。與藥物相關(guān)的毒性包括發(fā)熱、中性白細(xì)胞減少、皮疹、惡心嘔吐及短暫性的肝轉(zhuǎn)氨酶含量升高。

經(jīng)多項臨床研究表明，Clofarabine對兒童急性淋巴細(xì)胞白血病和急性骨髓性白血病確有較好的療效，可用于頑固性和復(fù)發(fā)性的ALL和AML，且耐受性良好。

適應(yīng)癥　FDA批準(zhǔn)的clofarabine的適應(yīng)癥為1-21歲復(fù)發(fā)性或頑固性急性淋巴細(xì)胞白血病，至少經(jīng)過兩個方案化療而效果不理想者。

Clofarabine的優(yōu)勢及特點：
(1)結(jié)合了氟達(dá)拉濱(Fludarabine)和克拉屈濱(Cladribine)的優(yōu)點，既抑制DNA聚合酶，又抑制核糖核酸還原酶；
(2)是目前唯一可以特異性用于兒童白血病的藥物；
(3)治療白血病有效率高。兩次常規(guī)化療無應(yīng)答的患者, 對該藥的總反應(yīng)率為31%；
(4)病人耐受性好，無不可預(yù)知的不良反應(yīng)；
(5)具有潛在廣譜抗腫瘤特性。

Clofarabine 除了給患有ALL的兒童提供了一種很有價值的治療方法外，對AML的治療也具有實在的功效。在Ⅰ期試驗中，16個患有AML的成人中有1個達(dá)到了完全緩解，8個患有AML的兒童中有1個達(dá)到了完全緩解。而更令人振奮的是在由患有AML成人參加的Ⅱ期試驗。一個有31名患有復(fù)發(fā)性AML成人參加的試驗中，8名初次緩解12個月或更長時間但復(fù)發(fā)的患者，經(jīng)過clofarabine治療后有6名獲得了完全緩解；初次緩解12個月以內(nèi)再次復(fù)發(fā)的11名患者，經(jīng)過clofarabine治療后有2名獲得完全緩解；12名2次或多次復(fù)發(fā)的患者有5名獲得完全緩解。另一項試驗中，27名年齡60-79歲的新診斷AML，但不適合常規(guī)方案治療的患者接受clofarabine治療，有16名獲得完全緩解，而其僅在3個患者身上表現(xiàn)出了3級毒性。在假定clofarabine 能調(diào)整阿糖胞嘧啶三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的蓄積，而且兩者還沒有重疊毒性的基礎(chǔ)上，F(xiàn)aderl和他的同事在Ⅱ期成人試驗中把clofarabine和阿糖胞嘧啶聯(lián)合使用，并發(fā)現(xiàn)其對髓性白血病有很好的療效和耐受性。由于clofarabine 能抑制DNA損傷的修復(fù)，因此正進(jìn)行試驗來測試clofarabine與DNA損傷劑聯(lián)合使用的效果，例如拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑和烷化劑。總之，這些初步的研究結(jié)果促使對clofarabine 進(jìn)行更進(jìn)一步的研究以詳細(xì)考察其在治療急性白血病上的作用。

盡管兒童白血病的治愈率比較高，但是專門用于兒童的抗白血病藥物還沒有。成人用藥用于兒童會帶來很大的副作用、嚴(yán)重影響兒童的生活質(zhì)量。Clofarabine作為第一個專門用于兒童白血病的藥物，具有重大的意義。并且已經(jīng)在美國獲準(zhǔn)快速審批。也證明了其潛在的臨床價值。我國每年新增白血病患者4萬人，其中一半是兒童。Clofarabine 的開發(fā)成功，不但能為廣大患兒減少痛苦，也會給企業(yè)帶來可觀的經(jīng)濟(jì)效益。

濟(jì)南科匯醫(yī)藥科技有限公司已完成Clofarabine的合成工藝研究，正進(jìn)行臨床前其他各項研究工作。